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12. November 2019

Aktualisierung Arzneimittel-Richtlinie – Off-Label-Use von Rituximab

G-BA-Beschluss seit dem 9. Oktober 2019 in Kraft

Rituximab ist derzeit zugelassen zur Therapie beim Mantelzell-Lymphom.

Die folgende Off-label-Behandlung ist beschränkt auf spezielle Patientengruppen. Neben redaktionellen Anpassungen wurden die – nachfolgend zusammengefassten – Änderungen in die Anlage VI, Teil A Ziffer XXVI aufgenommen. Die Aktualisierungen sind hervorgehoben.

Hinweise zur Anwendung von Rituximab beim Mantelzell-Lymphom gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL

Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation)

  • Mantelzell-Lymphom

Behandlungsziel

  • Chemoimmuntherapie zur Verlängerung der Überlebenszeit

Folgende Wirkstoffe sind zugelassen

  • Temsirolimus, Ibrutinib, Lenalidomid, Bortezomib
  • allgemein für Non-Hodgkin-Lymphom zugelassen zum Beispiel: Prednison, Prednisolon, Vincristin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Vinblastin, Doxorubicin

Spezielle Patientengruppe

  • Alle Patienten mit histologisch gesichertem Mantelzell-Lymphom, bei denen eine Indikation für systemische zytostatische Chemotherapie besteht, in der Regel Stadium II bis IV nach Ann Arbor.
  • Patientinnen und Patienten mit deutlich reduziertem Allgemeinzustand (3 oder 4 nach ECOG) wurden in die Studien des Europäischen Mantelzelllymphomnetzwerkes zur Erstlinientherapie mit R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) bei älteren und zur Hochdosistherapie mit autologer Stammzellentransplantation bei jüngeren Patientinnen und Patienten nicht eingeschlossen, so dass bei deutlich reduziertem Allgemeinzustand eine unzureichende Erfahrung in der Anwendung von R-CHOP und Hochdosistherapie besteht und eine sorgfältige Nutzen-Schaden-Abwägung und Aufklärung empfohlen wird.

Patienten, die nicht behandelt werden sollten

  • Auch bei Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Mantelzell-Lymphom sind gemäß § 30 Absatz 2 Satz 2 und 3 die jeweiligen Angaben insbesondere zu den in Nummer 4.3 der Fachinformation genannten Gegenanzeigen zu beachten:

    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, eines der sonstigen Bestandteile oder gegen Mausproteine,
    aktive schwere Infektion,
    Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr.
  • Bei Patientinnen und Patienten, die aufgrund des Alters (über 65 Jahre) oder aufgrund von Kontraindikationen keine Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzellentransplantation erhielten, wurde eine Lebensverlängerung durch Rituximaberhaltungstherapie ausschließlich im Vergleich zu Interferon α (Kluin-Nelemans HC et al., 2012) in der Erstlinie nach R-CHOP bei Erreichen einer Remission nachgewiesen. Die lebensverlängernde Wirksamkeit scheint von der Art der Induktionschemotherapie und möglicherweise auch von der Therapielinie abzuhängen. Auch nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit durch Rituximab-Erhaltungstherapie nur für die Erstlinie gezeigt. Bei anderen als der in Buchstabe f) Dosierung genannten Fallkonstellationen wird deshalb eine Rituximaberhaltungstherapie nicht empfohlen.

Dosierung

  • Erstlinientherapie
    Rituximab sollte in Kombination mit dem CHOP-21-Chemotherapieprotokoll bei nicht mit Chemotherapie vorbehandelten Patientinnen und Patienten eingesetzt werden:

    Cyclophosphamid 750 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Vincristin 1,4 mg/m2 (Maximum 2 mg); alle intravenös Tag 1 und Prednison 100 mg oral Tag 1-5, Zykluswiederholung Tag 22 für maximal 8 Zyklen. Rituximab 375 mg/m2 i. v. (Maximum 750 mg) sollte innerhalb von 24 Stunden vor Beginn jedes CHOP-Chemotherapiezyklus verabreicht werden (R-CHOP). Zykluswiederbeginn ist Tag 22, maximal 8 Zyklen.

    Patientinnen und Patienten im Alter über 65 Jahren oder jüngere Patientinnen und Patienten, die für eine Konsolidierung mit Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, sollten bei Erreichen einer kompletten oder partiellen Remission nach einer Induktionstherapie mit R-CHOP in der Erstlinie eine Erhaltungstherapie mit Rituximab 375 mg/m2 alle 2 Monate bis zum Lymphomprogress erhalten. Vor Beginn der Erhaltungstherapie muss die Blutbildung mit Leukozyten > 3.000/μl und Thrombozyten > 75.000/μl regeneriert sein. Patientinnen und Patienten, die nicht älter als 65 Jahre sind und bei denen eine Konsolidierung mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation geplant ist, sollten nur 6 Zyklen Chemotherapie in Kombination mit Rituximab erhalten, zum Beispiel 6 x R-CHOP 21 oder 3 x R-CHOP 21 und 3 x R-DHAP im Wechsel.

    Im Anschluss an die autologe Stammzelltransplantation sollten Patientinnen und Patienten in der Erstlinie bei Erreichen einer kompletten oder partiellen Remission eine Erhaltungstherapie mit Rituximab 375 mg/m2 alle 2 Monate bis zum Progress oder für maximal 3 Jahre erhalten. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab sollte innerhalb von 3 Monaten nach autologer Stammzelltransplantation begonnen werden. Bei dieser Patientengruppe muss die Blutbildung vor Beginn der Erhaltungstherapie mit > 1.000 Granulozyten/μl regeneriert sein.
  • Zweitlinientherapie
    Im Falle eines Rezidivs bzw. Progresses sollte (erneut) Rituximab mit Chemotherapie kombiniert werden. Dabei sollte ein Phase 3-geprüftes Protokoll eingesetzt werden, z. B. nach R-CHOP-Vorbehandlung als Zweitlinientherapie R-FCM: Fludarabin 25 mg/m2 Tag 1 bis 3 intravenös über 30 Minuten, Cyclophosphamid 200 mg/m2 Tag 1 bis 3 intravenös über 4 Stunden und Mitoxantron 8 mg/m2 Tag 1 intravenös über 30 Minuten. Zykluswiederholung Tag 29 für insgesamt 4 Zyklen. Rituximab 375 mg/m2 i. v. (Maximum 750 mg) sollte innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des FCM-Chemotherapiezyklus verabreicht werden (R-FCM).
  • Allgemeine Hinweise zur Anwendung von Rituximab
    Bei Patienten mit hoher Tumorzellmasse und Gefahr eines Tumorlysesyndroms sollte Rituximab immer im Abstand von 24 Stunden vor Chemotherapiebeginn verabreicht werden. Bei Auftreten eines bedrohlichen Tumorlysesyndroms sollte der Beginn der Chemotherapie bis zur Beherrschung des Tumorlysesyndroms ausgesetzt werden. Bei Anwendung des Medikaments sind sämtliche in der Fachinformation in Nummer 4.2 zur Dosierung, Art und Dauer der Anwendung enthaltene Hinweise für die Indikation "Non-Hodgkin-Lymphom" zu beachten. Insbesondere sollte bei erster Gabe von Rituximab die Infusionsgeschwindigkeit in den ersten 30 Minuten 50 mg/h nicht überschreiten und bei guter Verträglichkeit nur langsam (um jeweils 50 mg/h) alle 30 Minuten bis maximal 400 mg/h gesteigert werden.

Behandlungsdauer und Anzahl der Zyklen

  • Je nach Chemotherapieprotokoll beträgt das Zyklusintervall 3 (zum Beispiel CHOP) bzw. 4 (zum Beispiel FCM) Wochen. Vom CHOP-Protokoll werden in der Regel 6 (bei nachfolgender Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation), sonst maximal 8 Zyklen und vom FCM-Protokoll in der Regel 4 Zyklen verabreicht.

Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?

  • Falls es unter Chemoimmuntherapie zu einem Lymphomprogress kommt, sollte die Behandlung aufgrund unzureichender Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen werden und gegebenenfalls auf ein anderes Therapieprotokoll umgestellt werden. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab in der Erstlinie nach R-CHOP ohne anschließende Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation wird bis zum Lymphomprogress und nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation bis zum Progress oder für maximal 3 Jahre fortgesetzt.

Nebenwirkungen/Wechselwirkungen

  • Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind: Es wird auf die Fachinformation verwiesen. Es sind die gleichen Nebenwirkungen und Wechselwirkungen zu erwarten wie bei der Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, follikulären Lymphomen oder CD20-positiven, diffusen, großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen. Bei Rituximaberhaltungstherapie besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Patienten sollten engmaschig überwacht werden und bei Fieber oder anderen Symptomen, die auf eine beginnende Infektion hinweisen, umgehend und sorgfältig untersucht werden, um eine Infektion gegebenenfalls frühzeitig sichern und behandeln zu können.

    Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden.

Weitere Besonderheiten

  • Keine Angaben

Zustimmung der pharmazeutischen Unternehmer

  • Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Rituximab-haltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:

    A.C.A. Müller ADAG Pharma AG, Aaha!Pharma GmbH, AxiCorp Pharma GmbH, EurimPharm Arzneimittel GmbH, EURO RX Arzneimittel GmbH, HAEMATO PHARM GmbH, Hexal AG, hvd medical GmbH, kohlpharma GmbH, Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG, Orifarm GmbH, Roche Registration GmbH, Sandoz GmbH

    Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Rituximab-haltigen Arzneimittel anderer pharmazeutischer Unternehmer, da diese keine entsprechende Erklärung abgegeben haben.

Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL

  • entfällt

Weiterführende Links

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14. Dezember 2019